Três anos depois dos acontecimentos de UNCHARTED 3: Drake's Deception, tudo indica que Nathan Drake deixou para trás o mundo dos caçadores de tesouros. Porém, não demora muito para o destino bater à porta dele: é seu irmão, Sam, que reaparece pedindo ajuda para salvar a própria vida e oferece uma aventura que Drake não pode recusar.  

Em busca do tesouro do capitão Henry Avery, há muito tempo perdido, Sam e Drake partem à procura de Libertalia, a utopia pirata escondida nas selvas de Madagáscar. UNCHARTED 4: A Thief's End leva os jogadores numa jornada pelo planeta, cruzando ilhas selvagens, cidades remotas e picos cobertos de neve, tudo em busca do tesouro de Avery.